�V．NR標的薬およびMSへの適応をめざした分子標的薬の開発支援情報

2008.8.31

３．NR標的薬およびMSへの適応をめざした分子標的薬の開発支援情報 ３．１　薬の開発の潮流　Trends in Drug Design 　かつて医薬品はどこに作用するか、すなわち生体内の分子標的は何かということや、どのように効能を発揮するか（作用機序）という知識のないまま開発され、承認されていた。しかし現在の医薬品開発は、適切な標的を選択し、これに結合する作動薬Agonist、あるいは拮抗薬Antagonistを探索していく、というやり方が一般的になってきた。とくに標的である生体分子（多くはタンパク質）の３次構造に基づき、そこに結合する低分子を計算機を駆使して探索するStructure-Based Drug Design（SBDD）と呼ばれる技法が1980年代から急速に普及してきた。さらに最近は、個々の標的よりは、制御interventionすべき分子信号経路molecular signal pathwayを同定して、この経路の中の適切な分子標的を選択して、これに結合する作動薬Agonist、あるいは拮抗薬Antagonistを探索する、というやり方をめざすようになってきた（Fishiman05）。こうした傾向を反映して、「信号経路から薬の開発を考えるPathway to Drug Discovery」を指向する雑誌も創刊されている（Current Signal Transduction Therapy、http://www.bentham.org/cstt/index.htm)。 ・ M. C. Fishman and J. A. Porter, A new grammar for drug discovery, Nature, 437: 491-493, 2005 　例えば、糖尿病の薬を例にすれば、Metforminのように、昔（1957年）からまた広く使われていながら、標的や作用機序がわかっていない薬もあるが（Zhou01, Reitman07）、新しい薬はほとんど標的遺伝子や標的経路の探索、選択を基礎にした理詰めの方法Rational Approachに基づくものである。そうした理詰めの方法論の出発点となるのは、やはり治療対象となる疾患のMechanismの理解である。 ・ G. Zhou et al., Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action, The Journal of Clinical Investigation, 108(8): 1167-1174, 2001. ・ M. L. Reitman, E. E. Schadt, Pharmacogenetics of metformin response: a step in the path toward personalized medicine, The Journal of Clinical Investigation, 117(5): 1226-1229, 2007. 　われわれがここで考察するのは、メタボリック症候群とその関連疾患であり、標的として重要視しているのは核内受容体である。しかし、内分泌ホルモン受容体である核内受容体は、内分泌疾患や（乳がんや前立腺がん）がん、その他の疾患治療の標的でもある。反対に、幅広い病態を呈するメタボリック症候群の治療の標的は、症状の推移によってさまざまに変化する。そこでここでは、まずメタボリック症候群の治療薬の探索の現状の総説を紹介し、次に、個々の核内受容体を標的とする治療薬の現状を紹介し、さらにメタボリック症候群に対する核内受容体以外の標的探索の現状と、関連疾患にも関係した新たに浮上してきている標的に関する論文を紹介する。 ３．２　Drug Targets of Metabolic Syndrome Review 　メタボリック症候群Metabolic Syndromeの解説で述べているように、メタボリック症候群は単一の疾患ではなく、互いに関連し、推移していく症候群であり、疾患群である。現在の知識を極めて単純に表現すれば、メタボリック症候群は肥満とInsulin抵抗性に始まり、脂肪組織の炎症を経て、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化に進む。こうした一連の症状の推移の引き金となるのが、内臓脂肪細胞の肥大であり、後半の高血圧、動脈硬化で重要になってくるのが血管内皮細胞である。これを現代的な治療の視点から見るならば、まずなされるべきは、疾患関連遺伝子を含む外から制御できそうな分子経路の同定、標的分子の同定、標的に作用する作動薬あるいは拮抗薬の検証、というような道筋が考えられる。 　しかし、この構図は理想であって、まだ現実になっていない。その出発点となる疾患関連遺伝子の同定は、ゲノム解読やそれに続くSNPsやHapMap計画のような、DNA配列の多様性の全ゲノムにわたる解析で、大いに進展すると期待されていたが、その進歩は必ずしも期待に応えるものになっていない。また、そのようにして推定された疾患関連遺伝子座から、確かな治療標的を類推していく仕事も簡単ではない。このことはメタボリック症候群に限らず他の疾患についても言えることであるが、とくに複数の遺伝子が相互に関係しながら寄与していると思われるメタボリック症候群の場合、仮に、疾患関連遺伝子座をいくつか同定したとしても、そのことから低分子化合物（薬）の標的を類推できるという、保障はない。 　また、メタボリック症候群は、ミトコンドリアの働きを介して、エネルギー消費（実は変換）という生命の基本な営みに関わっているから加齢Aging、がん、神経変性症とも関係し、また、Endoplasmic recticulum(ER) ストレスを介して炎症反応を引き起こすことで、免疫系との関与も深い。したがって、どのような状況下で、何にどのように介在すべきか、については、多様な選択肢がありうると考えられる。さらに薬物治療だけでなく、食事、運動、睡眠など、生活様式による改善策も考えられる。実際の治療は、これらあらゆる選択肢を組み合わせたものになるであろう。 　したがって個別の治療標的が、このような総合的な治療戦略Visionのどこに位置づけられるかを認識しておくことが重要である。 ・ *David E. Moller, New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndrome, Nature 414, 821-827 (13 December 2001) http://www.nature.com/nature/journal/v414/n6865/full/414821a.html ・ *Christoph Schindler, Review: The metabolic syndrome as an endocrine disease: is there an effective pharmacotherapeutic strategy optimally targeting the pathogenesis?, Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease, Vol. 1, No. 1, 7-26 (2007). ・ M. Stumvoll, B. Goldstein, T. van Haeften, Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. The Lancet, Volume 365, Issue 9467, Pages 1333-1346, 2005. ・ *H. Richardson et al., Effects of rosiglitazone and metformin on pancreatic beta cell gene expression, Diabetologia. 2006 Apr;49(4):685-96 http://www.springerlink.com/content/w83872k726513435/fulltext.html ・ Scott M. Grundy, Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy, Nature Reviews Drug Discovery, 5: 295-309, 2006 ・ I. Melnikova, D.Wages, Anti-obesity therapies, Nature Reviews Drug Discovery, 5, 369-370､2006 ・ S. Mittra, V. S. Bansal and P. K. Bhatnagar, From a glucocentric to a lipocentric approach towards metabolic syndrome, Drug Discovery Today, 13(5-6): 211-218, 2008. 上記の総説のうち、Mittra08は、比較的幅広い標的を整理している。 ３．３　NR Transcription Pathway ３．３．１　Selective Nuclear Receptor Modulator Workbench 　ヒトの48個の核内受容体のすでに半数以上が薬の標的として研究の対象になっており、市場にでている薬も多い。もっともよく知られているのは、エストロゲン受容体ERを標的とした乳がんのTamoxifenとRaloxifene、PPARγを標的とした糖尿病治療薬であるが(Gronemeyer04)、肥満の標的としても研究されている（Szewczyk05）。しかし、これらの薬のほとんどが副作用に見舞われており、それをどう軽減、回避するかが核内受容体を標的とする医薬品開発の核心となっている。その戦略は、組織特異的な作用様式をもたせることで、このような選択性の高い化合物を、一般にSelective Nuclear Receptor Modulator（SNuRM/SNRM）と呼んでいる。こうした薬の開発は、構造にもとづく医薬品開発SBDD研究の重要な挑戦課題となっている（これについては、情報計算技法のところで、解説する）。 ・ *Gronemeyer H, Gustafsson JA, and Laudet V (2004) Principles for modulation of the nuclear receptor superfamily. Nat Rev Drug Discov 3: 950-964. (http://www.nature.com/nrd/journal/v3/n11/full/nrd1551.html） ・ J. R. Szewczyk, D.D. Sternbach, Combating Obesity by Targeting Nuclear Receptors, Curr. Med. Chem.-Immu., Endoc. & Mtetab., Agents, 5: 73-84, 2005 ３．３．２　個々の核内受容体を標的とする薬の開発 ・ERα vs ERβ ・ *Webb P, Nguyen P, and Kushner PJ (2003) Differential SERM effects on corepressor binding dictate ER activity in vivo. J Biol Chem 278: 6912-6920 ・ ＊Liu XF and Bagchi MK (2004) Recruitment of distinct chromatin-modifying complexes by tamoxifen-complexed estrogen receptor at natural target gene promoters in vivo. J Biol Chem 279: 15050-15058 ・AR ・ Selective androgen-receptor modulators' (SARMs) Alberto Mantovani, Cancer: An infernal triangle, Nature 448, 547-548, 2007. ・ Zhu, P. et al. Macrophage/Cancer Cell Interactions Mediate Hormone Resistance by a Nuclear Receptor Derepression Pathway, Cell 124, 615-629, 2006 ・VitaminD ・ Lempiainen05: Antagonist- and Inverse Agonist-Driven Interactions of the Vitamin D Receptor and the Constitutive Androstane Receptor with Corepressor Protein ・PR ・ **Kevin P. Madauss, Eugene T. Grygielko, Su-Jun Deng, Anthony C. Sulpizio, Thomas B. Stanley, Charlene Wu, Steve A. Short, Scott K. Thompson, Eugene L. Stewart, Nicholas J. Laping, Shawn P. Williams and Jeffrey D. Bray, A Structural and in Vitro Characterization of Asoprisnil: A Selective Progesterone Receptor Modulator, Molecular Endocrinology 21 (5): 1066-1081, 2007 ・PPAR modulator ・ ＊Brugermeister06(Roche); Partial agonist of PPAR ・ Stanley TB, Leesnitzer LM, Montana VG, Galardi CM, Lambert MH, Holt JA, Xu HE, Moore LB, Blanchard SG, and Stimmel JB (2003) Subtype specific effects of peroxisome proliferator-activated receptor ligands on corepressor affinity. Biochemistry 42: 9278-9287 ・ Cicerone Tudor, Jerome N. Feige, Harikishore Pingali, Vidya Bhushan Lohray, Walter Wahli, Beatrice Desvergne, Yves Engelborghs and Laurent Gelman, "Association with Coregulators Is the Major Determinant Governing Peroxisome Proliferator-activated Receptor Mobility in Living Cells" ,J. Biol. Chem., Vol. 282, Issue 7, 4417-4426, February 16, 2007 ・ Jonathan D. Brown, MD; Jorge Plutzky, MD, "Peroxisome Proliferator-Activated Receptors as Transcriptional Nodal Points and Therapeutic Targets", Circulation, vol.115, 518-533, 2007 ・ Feng Chang et al., "Evolution of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Agonists", The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 41, No. 6, pp. 973-983, 2007 ・PPARα ・ *Xu HE, Stanley TB, Montana VG, Lambert MH, Shearer BG, Cobb JE, McKee DD, Galardi CM, Plunket KD, Nolte RT, et al. (2002) Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPAR . Nature (Lond) 415: 813-817 ・PPARδ ・ Grant D. Barish, Vihang A. Narkar and Ronald M. Evans, PPAR : a dagger in the heart of the metabolic syndrome, J. Clin. Invest. 116:590-597 (2006) http://www.jci.org/cgi/content/full/116/3/590 ・ Sadao Takahashi, Toshiya Tanaka, Tatsuhiko Kodama and Juro Sakai, Peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ), a novel target site for drug discovery in metabolic syndrome, Pharmacological Research, 53 (6), p.501-507, Jun 2006 ・PPARγ ・Coregulator Protein-Protein Intervention ・ *Wang Z, Benoit G, Liu J, Prasad S, Aarnisalo P, Liu X, Xu H, Walker NP, and Perlmann T (2003) Structure and function of Nurr1 identifies a class of ligand-independent nuclear receptors. Nature (Lond) 423: 555-560. ・ *Michael Lehrke and Mitchell A. Lazar, The Many Faces of PPARγ, Cell, Volume 123, Issue 6, Pages 993-999, 2005. Partial agonist? ・ S.I. Anghel and W. Wahli, "Fat poetry: a kingdom for PPARgamma", Cell Res., 17, 486-511(2007). ・Retinoid X receptor ・ J.A. Pinaire and A. Reifel-Miller, "Therapeutic potential of retinoid X receptor modulators for treatment of metabolic syndrome", PPAR Res., 2007, 1-12(2007). ・FXR ・ F.Y. Lee et al., "FXR, a multipurpose nuclear receptor", Trends Biochem. Sci., 31, 572-580(2006). ・ B. Cariou et al., "The farsenoid X receptor modulates adiposity and peripheral insulin sensitivity in mice", J. Biol. Chem., 281, 11039-11049(2006). ・Liver X receptors ・ N. Zelcer and P. Tontonoz, as integrators of metabolic and inflammatory signaling", J. Clin. Invest., 116, 607-614(2006). ３．３．３　核内受容体の類縁転写因子を標的とする薬 　核内受容体には、作用様式が類似し、また、相互作用も考えられる類縁転写因子が存在している。エネルギーおよび脂質代謝という視点からは、SREBP, C/EBPがあり、生体防御という視点からは、AhRとNrf2がある。これらを標的とする薬の開発も行われている。 ・ ＊Mohamed H. Ahmed and Christopher D. Byrne, Modulation of sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) as potential treatments for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), Drug Discovery Today, 12(17-18): 740-747, 2007. ３．３．４　核内受容体のリガンドを標的とする薬の開発 ３．３．４．１　NR Ligand Converting Enzymes: 11β-HSD1 　核内受容体の一つ、Glucocorticoid receptor （GR）の内在性のリガンド（ホルモン）であるglucocorticoidの濃度が恒常的に上昇すると肥満、糖尿病、心疾患、気分障害、記憶障害を引き起こすと考えられている。そこでGlucocorticoidを活性型（cortisol, corticosterone）にする酵素である、11s-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11s-HSD1)を阻害することで、活性型のglucocorticoidの濃度を低下させることにより、こうした疾患を改善しようというのが11β-HSD1阻害剤の発想である。 ・ Wang, Minghan , The role of glucocorticoid action in the pathophysiology of the Metabolic Syndrome, Nutrition & Metabolism, 2 (1), p.3, Feb 2005 http://www.nutritionandmetabolism.com/content/2/1/3 ・ M. Wamil, J.R. Seckl, Inhibition of 11s-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a promising therapeutic target, Drug Discovery Today, 12(13/14): 504-520, 2007 ３．３．４．２　脂質代謝に関わる輸送タンパク質の阻害Ligand Transport Proteins：FABP4/aP2 　メタボリック症候群には脂質代謝が基本的な役割を果たしている。脂質のバランス制御と脂質信号の役割はまだ十分理解されていないが、脂質を結合して輸送するタンパク質fatty acid-binding proteins （FABPs）の理解が重要な鍵を握っていると考えられる。このタンパク質の機能を低分子化合物で調節できるとすれば、新しい治療薬の開発につながる可能性がある。これがFABPs modulatorの発想である。最近の総説として、Funahashi08がある。 ・ Y. Shi and P. Burn, "Lipid metabolic enzymes: Emerging drug targets for the treatment of obesity", Nat. Rev., 3, 695-710(2004) ・ K. Maeda et al., "Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes", Cell Metab., 1, 107-119(2005). ・ *Masato Furuhashi et al., Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein aP2, Nature 447, 959-965, 2007. http://www.nature.com/nature/journal/v447/n7147/full/nature05844.html ・ R. Sulsky et al., "Potent and selective biphenyl azole inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein (aFABP), Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 3511-3515(2007). ・ M. Funahashi, C. S. Hotamisligil, Fatty acid-binding proteins: role in metabolic diseases and potential as drug targets. Nature Reviews Drug Discovery, 7: 489-503, 2008. ３．５ アディポカインAdipokinesを標的とする薬 　メタボリック症候群の引き金になるのが内臓脂肪組織の肥大化Adipogenesisである。この脂肪細胞Adipocyteから分泌されるさまざまな因子には、メタボリック症候群すなわち肥満やInsulin抵抗性を改善するもの（Adiponectin, leptinなど）と、悪化させるもの（TNF-α、IL-6など）が含まれている。こうした改善因子を増強したり、悪化させる因子を抑制したりすることは、メタボリック症候群の改善につながると考えられる（Nawrocki05）。また、内臓脂肪組織の肥大化Adipogenesis自身を阻止するというような、制御案もある（Nawrocki05）。 ・ A. R. Nawrocki and P. E. Scherer, The adipocyte as a drug discovery target, Drug Discovery Today, 10(18): 1219-1230, 2005. ・ J. Klein et al., "Adipose tissue as source and target for novel therapies", Trends Endocrinol. Met., 17, 26-32(2006). ・ N. Kloting et al., "Serum retinol- binding protein is more highly expressed in visceral than in subcutaneous adipose tissue and is a marker of intra-abdominal fat mass", Cell Metab., 6 79-87(2007). ・ Q. Yang et al., "Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes", Nature, 436, 356-362(2005). ・ Kadowaki, T. et al. Endocr Rev 2005;26:439-451 ３．６　炎症応答の制御 　内臓脂肪細胞の肥大化は炎症反応を引き起こし、それが２次的にInsulin 抵抗性の原因となり、メタポリック症候群を血管障害などに進行させる。そうした炎症過程を阻害することは、メタポリック症候群の改善につながるだろうと考えられるようになった。炎症反応はER(Endoplasmic Reticulum)ストレスとなるから、その改善が治療につながると考えられている。ここから、ERストレスを標的とする薬を開発するという研究が始まっている。 ・ K.E. Wellen and G.S. Hotamisligil, "Inflammation, stress and diabetes", J. Clin. Invest., 115, 1111-1119 (2005). ・ G. S. Hotamisligi,Inflammation and metabolic disorders, Nature 444: 860-867, 2006. ・ S. E. Shoelson, J. Lee, A. B. Goldfine, Inflammation and insulin resistance, The Journal of Clinical Investigation, 116: 1793-1801, 2006. ・ K. Zhang, R. J. Kaufman, From endoplasmic-reticulum stress to inflammatory response, 454: 455-461, 2008. ・ C. Handschin, B. Spiegelman, The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease, Nature, 454: 463-469, 2008. ・ S. J. Bensinger, P. Tontonz, Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors, 454: 470-477, 2008. ３．７　エネルギー変換系の制御 　メタボリック症候群は、その名称のごとくMetabolism代謝に関係している。代謝は物質の変換過程であるが、それには必ずエネルギーの消費（正確には変換）が伴う。生体全体の代謝の物質的、エネルギー的な収支がうまく釣り合いがとれないと、エネルギーを取り出しうる物質が余剰になる。これが肥満につながる、という見方もできる。生体内のさまざまな代謝反応を推進する燃料に相当するエネルギーを担う主要な分子はATPである。そうした生化学反応の多くは、電子の移動を伴う酸化還元反応oxidation/reduction reactionsである。また、これらの化学反応は複雑に連鎖している。そうした連鎖している酸化還元反応の電子移動には、電子の運び手electron carrierとなる分子が必要になる。そうした電子運び屋分子がNAD（Nicotinamide Adenine Dinucleotide）とそのリン酸化された誘導体（phosphorylated derivative）である、NADP（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate）である。 　生体内でATPが合成されるのはミトコンドリアMitochondriaである。したがって、ミトコンドリアにおける生化学反応とその遺伝子が、代謝性疾患に関係しているであろうことは、容易に想像がつく。実際にミトコンドリアの機能不全は、糖尿病やがんに関係していることが知られている。また、ATPの合成過程に関係した、酸化リン酸化反応oxidative phospholylation（OXPHOS）や産生される活性酸素種reactive oxygen species（ROS）が、そうした疾患へのリスク要因となることも、容易に想像されることである。ここでは「生きていくことは老いることであり、疾患のリスクを高めることである」という因果が見てとれる。ただ生体におけるエネルギー変換過程と、疾患との関係が遺伝子や、分子経路網として解明され始めたのは、最近になってからのことである。遺伝子に関して言えば、ミトコンドリアは独立のゲノムを有しているが、最初に共生した時期にもっていたと推測されるDNAの多くがすでに宿主（多細胞の核）の中のDNAに移行している。そしてミトコンドリア機能不全に関係した遺伝子の変異の多くは、ミトコンドリア本体のDNAにではなく、核のDNAに見られる（Calvo06）。このような解析も、最近行われるようになってきた。 ・ A. Wiederkehr and C. B. Wollheim, Implication of Mitochondria in Insulin Secretion and Action, Endocrinology, 147(6): 2643-2649, 2006. ・ J. S Armstrong, Mitochondria: a target for cancer therapy, British Journal of Pharmacology (2006) 147, 239-248. ・ N. H. McClenaghan, Physiological regulation of the pancreatic s-cell: functional insights for understanding and therapy of diabetes, Exp. Physiol. 92: 481-496, 2007. ・ **J-a Kim, Y. Wei, J. R. Sowers, Role of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance, Circulation Research. 102:401-414, 2008. ・ **A. Wiederkehr and C. B. Wollheim, Impact of mitochondrial calcium on the coupling of metabolism to insulin secretion in the pancreatic β-cell, Cell Calcium, 44(1): 64-76, 2008. ・ S. Calvo et al., Systematic identification of human mitochondrial disease genes through integrative genomics, Nature Genetics, 38(5): 576-582, 2006. エネルギー変換の主スイッチ経路 　ミトコンドリアにおけるATP産生と関連した、エネルギー変換に関わる経路をオン・オフするスイッチの役割をする分子もメタボリック症候群に標的として研究されている。 AMP ・ D.G. Hardie, "AMP-activated protein kinase as a drug target", Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, 185-210(2007). ・ O. Goransson et al., "Mechanism of action of A-769662, a valuable tool for activation of AMP-activated protein kinase, J. Biol. Chem., 282, 32549-32560(2007). JNK ・ B.L. Bennett et al., "JNK: a new therapeutic target for diabetes", Curr. Opin. Pharmacol., 3, 420-425(2003). ・ G. Solinas et al., "Saturated fatty acids inhibit induction of insulin gene transcription by JNK-mediated phosphorylation of insulin receptor substrates", PNAS, 103, 16454-16459(2006). ・ H. Kaneto et al., "Possible novel therapy for diabetes with cell permeable JNK-inhibitory peptide", Nat. Med., 10, 1128-1132(2004). ・ Wellen, K.E. et al. "Coordinated regulation of nutrient and inflammatory responses by STAMP2 is essential for metabolic homeostasis." Cell, 129, 537-548(2007) NAD-Situin-PGC1 　サーチュインSirtuinは、NAD依存性の脱アセチル化酵素である。サーチュインSirtuinは、最初酵母でNAD+依存性の脱アセチル化酵素として見つかり、Sir2（Silent information regulator 2）と名づけられた。その哺乳類のホモローグ（タンパク質）は、Sirt1、Sirt2,…, Sirt7の７つある。このうちでも酵母のSir2ともっとも類似性のあるのはSirt1である。Sirt1はサーチュインのうちでも最も作用が詳しくしらべられているメンバーである。ヒストンは、DNAが巻きついているタンパク質であるが、そのC末端にあるヒスチジン残基はアセチル化されていることがある。それを元の状態に戻すのが脱アセチル化酵素であるが、こうしたアセチル化と脱アセチル化は、DNAがほどけて遺伝子が読み出し、すなわち転写が起きるか否かに関係している。脱アセチル化酵素Histon Deacetylaze (HDAC)には数種類あり、それらの抑制剤は抗がん剤として研究されているが、サーチュインSirtuinはこうした抗がん剤の標的となる酵素とは別の種類である。いずれにしても、サーチュインはヒストンの脱アセチル化酵素として、遺伝子のオン・オフに関与しているが、転写因子の共役因子と相互作用することでも、遺伝子のオン・オフに関与していることが見出された。その一例は、転写因子である核内受容体（とくにPPARγなど）の共役因子coactivatorの一つとして核内受容体による標的遺伝子の発現調節に関わっていることが見出されたことである。PPARγの共役因子は複数あるが、その中でもPGC1（PPARγ cofactor 1）と呼ばれる共役因子と相互作用することが知られている。ここで、Sirt1は、ヒストンだけでなく、PGC1を脱アセチル化するのである。いくつかの核内受容体の作用は、ヒストンのアセチル化によって調節されるから、そうしたヒストンの脱アセチル化を促す酵素であるSirtuin（Sirt1）は、それらの核内受容体が転写因子として複数の標的遺伝子を発現させるか否かを２重に制御していることになる。そうした制御は、NAD+のレベルによって細胞のエネルギー変換状況が制御されていることを意味する。しかもこの制御は、ヒストンだけでなく、核内受容体の遺伝子発現機能の関わる共役因子（PGC1）の脱アセチル化を介しても行われているのである。Sirt1は、この他の転写因子である、FOXO、MyoD、p53の脱アセチル化も行う。p53は発がんに関係している転写因子であるから、Sirtuinはがん化とも関係しているが、このことは、がんと加齢agingが関係していることをも示唆している。 ・ L. Guarente, "Sirtuins as potential targets for metabolic syndrome", Nature, 444, 868-874(2006). ・ J.C. Milne et al., "Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for treatment of type 2 diabetes", Nature, 450, 712-716(2007). ・ B. N. Finck and D.P. Kelly, PGC-1 coactivators: inducible regulators of energy metabolism in health and disease, J. Clin. Invest. 116:615-622 (2006). AgingとInsulin/IGF Pathwayに関係した標的 　NAD-Situin-PGC1と並んで注目されてきたのが、食事の制限と加齢Agingに関係した経路である。 　自由に摂取している時の食事のカロリーを60から70％に制限すると生物の寿命が延びることが、酵母、線虫、ショウジョウバエ、マウスなどの寿命を顕著に延長することが確かめられた。これをカロリー制限Calorie Restriction（CR）による寿命の延長と呼ぶ。この現象に伴う分子機構は線虫で、詳しくしらべられたが、それはインシュリン（InsulinとInsulin-like growth factor IGF）の信号を細胞膜で捉えて、遺伝子発現に結びつける分子信号伝達の経路網に関係していることが発見された。さらに、同様な経路網がショウジョウバエやマウスにもあることが確認された。こうした経路に関しては、マウスとヒトに相同性がある。したがって、寿命の延長に関わっているインシュリンとインシュリン様成長因子Insulin/IGFが結合した下流の分子経路網は、線虫、ショウジョウバエ、マウス、ヒトの間で保存されていることが判明した。（ただし、酵母の分子経路はそれらとは異なる。）これらの研究から、Insulin/IGFの結合によって引き起こされる、線虫ではDAF-16、哺乳類ではFOXOと呼ばれる転写因子への信号の流れと、この転写因子によって発現する（標的）遺伝子の探索とそれらの役割の研究が長寿研究から注目されるようになってきている。 ・ L. Guarente and. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms, Nature 408, 255-262、2000. ・ C. Kenyon, The Plasticity of Aging: Insights from Long-Lived Mutants, Cell, 120(4): 449-460、2005 ・ *N. A. Bishop & L. Guarente、Genetic links between diet and lifespan: shared mechanisms from yeast to humans, Nature Reviews Genetics 8, 835-844, 2007. ・ *Mun-Gwan Hong　et al., Evidence that the Gene Encoding Insulin Degrading Enzyme Influences Human Lifespan, Human Molecular Genetics, April, 2008. ・ R. Curtis, B. J. Geesaman and P. S. DiStefano , AGEING AND METABOLISM: DRUG DISCOVERY OPPORTUNITIES, Nature Reviews Drug Discovery 4, 569-580 (2005) ・ Dan F. Lazar, Alan R. Saltiel, Lipid phosphatases as drug discovery targets for type 2 diabetes, Nature Review Drug Discovery, 5: 333-342, 2006 ３．８　摂食に関する中枢神経系標的薬 　Metabolic Syndromeの出発点が肥満であれば、その原因としては、消費する物質あるいはエネルギーにくらべて食の摂取が過剰になるという状況である。そこでは、エネルギーを取り出しやすい脂肪の内部蓄積の過剰や不足と、食の摂取と中止を結びつける制御系が介在しているはずである。ヒトにおいて、この制御系に関与するのは、脂肪組織、肝臓、腸（消化管）、そして脳である。内部蓄積の過不足の信号は、脂肪組織からのSatiety（満腹）、飢餓（Food reward）信号は、脳に到達すると、それぞれ摂食中止(no food intake)か摂食せよ(food intake)に変換される。脂肪組織からの信号leptinやinsulinは、視床下部のarcuate nucleus(ARC)から脳に入り、肝臓と消化管からの信号は、nucleus tractus solitarius (NTS)から脳の他の領域に伝達される。この２つの入り口からの信号は、脳の中の複雑な回路でつながれている。これらの回路とそこに働く信号分子が同定され、そうした知見に基づいた治療標的が考えられるようになった（Foster-Schubert06）。 　そうした脳内標的として最初に候補にあがったのは、麻薬の受容体として知られるCannabinoid-1 Receptorの阻害剤であり、ロッシュ社F. Hoffmann-La Roche によって、抗肥満薬として開発された。これ以外にも脳内には多くの候補標的がある。食欲は、味覚や匂いと関係しているから、将来はこうした感覚系からの信号制御を含めて、食欲制御薬が発想される可能性がある。 ・ M. W. Schwartz et al., Central nervous system control of food intake, Nature 404: 661-671, 2000. ・ G. J. Morton et al., Central nervous system control of food intake and body weight, Nature 443: 289-295, 2006. ・ K. E. Foster-Schubert, D. E. Cummings, Emerging Therapeutic Strategies for Obesity, 27(7): 779-793, 2006. ・ L. S. Lin et al., Conformational Analysis and Receptor Docking of N-[(1S,2S)-3-(4-Chlorophenyl)-2-(3-cyanophenyl)-1-methylpropyl]-2-methyl-2-{[5(trifluo ３．９　ｍTORが関与する経路の標的薬 　ラパマイシンRapamycinは、1970年頃、（先住民はRapa nuiと呼んでいた）イースター島の土壌から見つかった放線菌の一種、Streptomyces hygroscoicusから抽出された脂溶性マクロライド化合物で、抗真菌作用を持つことが知られていた。　1990年代には、その酵母の受容体Target of Rapamycin（TOR）の遺伝子がクローニングされ、すぐ哺乳類のホモローグ遺伝子ｍTORも単離された。その後、免疫抑制（移植における拒絶反応の抑制）やがんや心血管疾患の治療など、幅広い疾病治療の標的として注目されている。mTORはインシュリン（Insulin/IGF）信号経路すなわち寿命の経路に関与することが見出され、Metabolic Syndromeの治療薬としても研究されている。興味深いことは、ｍTORが栄養素のセンサーの役割も果たしていることである。このことは、食事によるMetabolic Syndrome改善への可能性を示すものである。また健康食品でもある、ウコンの成分のクルクミンCurcuminがｍTORに抑制的に作用し抗がん作用を示することが報告されている（Beevers06）。 ・ *Arnold J. Levine et al., Coordination and communication between the p53 and IGF-1-AKT-TOR signal transduction pathways, GENES & DEVELOPMENT 20:267-275, 2006. http://www.genesdev.org/cgi/content/full/20/3/267 ・ *Schieke, S. M. et al. The mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway regulates mitochondrial oxygen consumption and oxidative capacity. J. Biol. Chem. 281: 27643-27652, 2006. ・ **Christopher S. Beevers, Fengjun Li, Lei Liu, Shile Huang, Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells, Carcinogenesis, Int J Cancer. 119(4):757-64, 2006. ・ **Michael Krebs et al., The Mammalian Target of Rapamycin Pathway Regulates Nutrient-Sensitive Glucose Uptake in Man, Diabetes, 56: 1600-1607, 2007. http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/56/6/1600 ・ Robert T. AbrahamandJames J. Gibbons, The Mammalian Target of Rapamycin Signaling Pathway: Twists and Turns in the Road to Cancer Therapy, Clin Cancer Res, 13(11): 3109-3114, 2007 http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/reprint/13/11/3109 ・ Chi Kwan Tsang, Haiyan Qi, Leroy F. Liu and X.F. Steven Zheng、Targeting mammalian target of rapamycin (mTOR) for health and diseases、Drug Discovery Today, Volume 12, Issues 3-4, February 2007, Pages 112-124.