４．１ MSの実践医療 Clinical Practice
生活習慣病あるいはメタボリック症候群は、高齢化社会に突入している、米国、ヨーロッパ、日本などの、いわゆる先進国で、大きな社会問題だと認識されている。その解決は、医学の問題であると同時の国の医療費負担の問題にもなっている。この対策として、先進国では、生活習慣病あるいはメタボリック症候群に関する信頼のおける最新知識を国民に提供し、国民各自が問題の解決や自らの健康問題解決に積極的に取り組んでもらうような努力をしていることが見て取れる。
例えば、ヨーロッパでは、糖尿病や心血管疾患関連の学会が、実践的な対策情報を収集して、個々の患者の診断や治療に役立てるというような活動をしている。
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The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text, Eur. Heart J. Suppl., June 1, 2007; 9(suppl_C): C3 - C74.
(http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/cgi/content/extract/9/suppl_C/C3) |
また、米国のEndotext.orgは、米国の臨床内分泌学会 The American Association
of Clinical Endocrinologistsの協力をえて、メタボリック症候群についての臨床医のための基礎医学と臨床診療のための最新情報が公開されている。
Endotext.org（http://www.endotext.com/）
このWeb上のテキストの、
Chapter 28 SYNDROME X INSULIN RESISTANCE, HYPERINSULINEMIA, AND CORONARY HEART DISEASE, by Gerald M.
は、Metabolic Syndrome という名称の提唱者であるReaven によるMetabolic Syndromeの解説である。ただし、ここでは(Metabolic) Syndrome Xとなっている。
例えばこの中の、
Chapter 14. Oral Pharmacological Agents for Type 2 Diabetes: Sulfonylureas, Meglitinides, Metformin, Thiazolidinediones, α-Glucosidase Inhibitors, and Emerging Approaches, by Joseph L. Evans, Ph.D., and Robert J. Rushakoff, M.D.
は糖尿病の薬物治療を、次の章、
Chapter 20a. MEDICAL NUTRITIONAL THERAPY FOR THE PATIENT WITH DIABETES, Alison Gray, RD
では糖尿病の食事療法が解説されている。
American Heart Association: Metabolic Syndrome
http://www.americanheart.org/presenter.jhtml?identifier=4756
４．２ MS関連疾患対策
Hormone Replacement Therapy HRTのBenefit/Risk
米国では、閉経女性を対象としたホルモン補充療法Hormone Replacement Therapy (HRT)が非常に普及していたが、2002年にNIHが主導したHRTに関する大規模な調査研究、Women's Health Initiativeの中間報告が発表され、その中で乳がんリスクの高まることが指摘された（JAMA02）。それ以後、HRTは一般の閉経女性ではなく、症状の顕著な患者のみに限定して使われるようになっている。医師の処方によるわけではないが、大豆に含まれるイソフラボンisoflavones のような、HRTに類似した健康食品やサプリメントを摂取することも広く行われている。また、一時社会的に大きな問題とした関心を集めた、ビスフェノールA（Bisphenol A）のような環境中の内分泌ホルモン類似物質、いわゆる「内分泌かく乱物質Endocrine Disruptors」をめぐる議論もまだ科学的にはっきりとした結論がでていない。エストロゲン受容体の作用物質は合成医薬品についても、内分泌ホルモン様天然物についても、詳しい分子機序と、よい効果と危険性の関連が判然としていない（Gross07）。
HRTについても、内分泌かく乱物質Endocrine Disruptorsに関しても、エストロゲン様化合物とエストロゲン受容体ERがとくに注目されているが、ERについてはこれまでのERすなわちERαと異なる、サブタイプERβが発見されたことや、転写を介さない（non-geneticな）作用経路の発見が謎の解明のヒントになるのではないかと考えられている。また、核内受容体に関係した環境中の化学物質の危険性に関しては、ブランバーグB. Blumbergらが有機スズのような化合物が、複数の核内受容体が関与した経路を介して、肥満の引き金になっている可能性を指摘し、Environmental Obesogenなる概念を提唱している（Gurn06）。さらに、最近発表されたLDDI Consensus Statementでは、環境化合物の子供の発育や学習の能力への影響に関する、最新の科学的な知識が整理されている。
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Women's Health Initiative Investigators, Risks and Benefits of Estorgen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women, JAMA, 288(3): 321-333, 2002.
J.Rymer, R. Wilson, K. Ballard, Making decisions about hormone replacement therapy, British Medical Journal, 326: 322-326, 2003. |
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N. Panay, M. Rees, Alternative to hormone replacement therapy for management of menopause symptoms, 15: 259-266, 2005 |
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J. H. Morrison et al., Estrogen, Menopause, and the Aging Brain: How Basic Neuroscience Can Inform Hormone Therapy in Women, The Journal of Nueroscience,26(41): 10332-10348, 2006. |
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Liza Gross, The Toxic Origins of Disease, PLoS Biology, 5(7): 1392-1398, 2007. |
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F. Grun, B. Blumberg, Environmtal Obesogens: Organotins and endocrine disruption via nuclear receptor signaling, Endocrinology, 147: s50-s55, 2006. |
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**T. Iguchi, H. Watanabe, Y. Ohta and B. Blumberg, Developmental effects:
oestrogen-induced vaginal changes and organotin-induced adipogenesis, International
Journal of Andrology、31(2): 263-268, 2008. |
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Liza Gross, The Toxic Origins of Disease, PLoS Biology, 5(7): 1392-1398, 2007. |
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Developed by the Collaborative on Health and the Environment's Learning and Developmental Disabilities Initiative, Scientific Consensus Statement on Environmental Agents Associated with Neurodevelopmental Disorders, LDDI Consensus Statement、2008. |
４．３ 生活スタイルの見直しの概念 Concept of Life Style Modulation
現在、我が国で言われているメタボリック症候群は、生活習慣病と呼ばれた疾患群とほぼ同じ疾患群を意味する。生活習慣病はかつて成人病と呼ばれていた。現在のメタボリック症候群は成人だけに見られる健康問題ではなくなっているし、その原因が生活習慣だけに起因するものでないことも明らかである。しかし、メタボリック症候群の改善に生活習慣、あるいは生活様式Life
Styleの見直しが重要であることも、すでによく知られている。問題は、生活様式の改善と効果を計量化することと、持続することである。これらは研究者の課題であると同時に、各自の実践の問題でもある。
メタボリック症候群の改善を目的とした生活様式の工夫としては、食事、運動が柱になると考えられてきたが、最近はこれに睡眠が加わるようになってきた。この他に、「ソファに座って物を食べながらテレビを見る、Couch & Potato」をやめる、というような方策も挙げられている。いずれの打ち手も、その内容なより詳しく記述され、効果もマイクロアレイ（DNAチップ）などで計量化されるようになってきたのが、最近の動きである。
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**Peter M. Janiszewski, Themed Review: Lifestyle Treatment of the Metabolic Syndrome, American Journal of Lifestyle Medicine, Vol. 2, No. 2, 99-108 (2008) |
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*Xiang Gao et al., Television Viewing Is Associated With Prevalence of Metabolic Syndrome in Hispanic Elders, Diabetes Care 30:694-700, 2007.
http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/30/3/694 |
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*Lillian F. Lien et al., Effects of PREMIER Lifestyle Modifications on Participants With and Without the Metabolic Syndrome, Hypertension. 2007;50:609.
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/full/50/4/609 |
４．４ 食べ物と食べ方 Food & Diet
４．４．１ カロリー制限 Calorie Restriction
カロリー制限Calorie Restrictionは、酵母から、線虫、ハエ、マウスなど幅広い動物種に共通する長寿法であり、メタボリック症候群対策においても第１に考えられる方策である。これは、糖尿病における食事制限の重要さにつながる。問題はその実行が難しいことである。食事の内容を毎回細かく記載するというような方法を助ける商品も開発されているが、直裁的に、カロリー制限の支援しようというのが、カロリー制限協会Calorie Restriction Societyである。
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L. Fontana, S. Klein, Aging, Adiposity, and Calorie Restriction、JAMA. 297:986-994, 2007.(Full text: http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/297/9/986) |
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Calorie Restriction Society （http://nutribase.com/crsociety.shtml） |
４．４．２ 健康食品あるいはサプリメント：効果のある天然物の探索
糖尿病などの改善効果があるとして、いわゆる伝承医学において知られている植物がある。そうした植物と、健康食品やサプリメントと、通常の食事と薬物の境界は、規制（行政および法律）の視点からすれば、かなりはっきりしたものであるが、研究領域としては極めてあいまいでる。現在市場に出ている多くの薬が天然物から由来しているように、メタボリック症候群改善に効果がある化合物を天然物から探そうという試みが、学際的に行われている。
最近注目されているのがレス（ズ）ベラトロールResveratrolである。赤ワイに含まれているポリフェノール類に属するResveratrolは、Sirtuinを活性化し、寿命を延ばすことが動物モデル（線虫、マウスなど）で証明され、カロリー制限類似効果のある（calorie
restriction mimicな）化合物として知られるようになった（Bauer06）。モデル動物をもちいた寿命化合物のスクリーニングをメタボリック症候群改善手段の探索にもちいる研究はこれから盛んになるだろう。
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J. A. Bauer et al., Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet, Nature, 444, 337-342, 2006. |
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Stephen R. Spindler, Patricia L. Mote, Screening Candidate Longevity Therapeutics Using Gene-Expression Arrays, Gerontology 53:306-321, 2007. |
メタボリック症候群改善という視点からは、薬物と同じくPPAR, LXR, FXRなど、脂質代謝に関わる核内受容体を標的とする植物成分を探索することが当然考えられる。興味深いことは、こうしたスクリーニングから、民間伝承で体によいとされてきた朝鮮人参、にがうりなどの成分中に上記の核内受容体への結合能が見出されていることである。また、インドの伝統であるアユルベータ で糖尿病治療に効能があるとされてきた木に核内受容体に結合する成分、Guggulsteroneが見出されている。
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T. H.-W. Huang et al., B, Herbal or Natural Medicines as Modulators of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and Related Nuclear Receptors for Therapy of Metabolic Syndrome, Basic Clinical Pharmacology Toxicology, 96(1): 3-14, 2005. |
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B. Patwardhan et al., Ayurveda and Traditional Chinese Medicine, A Comparative
Overview, Evid. Based Complement. Altern. Med. 2:465-473, 2005 |
伝承医学に基づく天然物探索の事例は多い。
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**Marles RJ, Farnsworth NR: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2:137-189, 1995 |
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**H. X. Wang and T. B. Ng, Natural products with hypoglycemic, hypotensive, hypocholesterolemic, antiatherosclerotic and antithrombotic activities, Life Sciences , 65(25): 2663-2677 1999 |
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C. Manach, A. Mazur and A. Scalber, Polyphenols and prevention of cardiovascular diseases, Current Opinion Lipidol., 16(1):77-84, 2005. |
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Jose M. Barbosa-Filho Plants and their active constituents from South, Central, and North America with hypoglycemic activity, Brazilian Journal of Pharmacognosy, 15(4): 392-413, 2005 |
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*Mohamed Bnouham et al., Medicinal plants with potential antidiabetic activity - A review of ten years of herbal medicine research (1990-2000), Int J Diabetes & Metabolism (2006) 14: 1-25 |
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Yun S. Lee et al., Berberine, a Natural Plant Product, Activates AMP-Activated
Protein Kinase With Beneficial Metabolic Effects in Diabetic and Insulin-Resistant
States, Diabetes 55:2256-2264, 2006
http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/55/8/2256 |
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N. K. Salam et al., Novel PPAR-gamma Agonists Identified from a Natural
Product Library: A Virtual Screening, Induced-Fit Docking and Biological
Assay Study, Chem Biol Drug Des, 71: 57-70, 2008 |
４．４．３ 食事 Foods
食事によるメタボリック症候群の改善は、食事の量（カロリー）だけでなく、食事の内容、とくに血中インシュリンの濃度上昇を促す炭水化物の種類Glycaemic
Indexや、脂肪の質に関心がもたれている(Riccardi00, Taubes01)。この問題に関しては、食事による疾病予防に関しては、臨床医の関心も高くなっており、米国のAmerican
Institute for Cancer Research（AICR）と英国のThe World Cancer Research
Fund （WCRF-UK）は、共同でがん予防のための食事に関する報告をまとめている。これはメタボリック症候群対策にも参考になる（WCRF
/AICR Report）。
食事の効能、あるいは食成分の生理学的な作用の解析は、ゲノム解読の成果を取り入れた、新たらしいスタイルの研究Neutrigenomicsが多くなっている。
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**Gabriele Riccardi and A. A. Rivellese, Dietary treatment of the metabolic syndrome - the optimal diet, Br J Nutr, 83 (Suppl 1):S143-S148、2000 |
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**Gary Taubes, The Soft Science of Dietary Fat, Science, 291: 2536 - 2545, 2001 |
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WCRF /AICR, Second Expert Report Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective,
http://www.aicr.org/site/PageServer?pagename=res_report_second |
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The Nutrition Source Fats and Cholesterol
http://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/what-should-you-eat/fats-and-cholesterol/ |
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**SE Feldeisen, KL Tucker, Nutritional strategies in the prevention and treatment of metabolic syndrome, Applied physiology, nutrition, and metabolism, 32(1): 46-60, 2007. |
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Katherine Esposito et al., Effect of a Mediterranean-Style Diet on Endothelial
Dysfunction and Markers of Vascular Inflammation in the Metabolic Syndrome
A Randomized Trial, JAMA. 2004;292:1440-1446.
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/292/12/1440 |
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Jeff S Volek and Richard D FeinmanCarbohydrate restriction improves the features of Metabolic Syndrome. Metabolic Syndrome may be defined by the response to carbohydrate restriction, Nutrition & Metabolism 2005, 2:31
http://nutritionandmetabolism.com/content/2/1/31 |
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Gualberto Ruano et al., Physiogenomic analysis of weight loss induced by dietary carbohydrate restriction, Nutrition & Metabolism 2006, 3:20.
http://nutritionandmetabolism.com/content/3/1/20 |
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R Michael Raab, Incorporating genome-scale tools for studying energy homeostasis, Nutrition & Metabolism 2006, 3:40.
http://nutritionandmetabolism.com/content/3/1/40 |
４．４．３．１ 脂肪酸の影響 Long chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA)
食品中の脂肪は、不飽和あるいは飽和炭素の鎖の構造をもつ、さまざまな脂肪酸である。これに関しては、不飽和結合の位置（omega-3(n:3), omega-6(n:6)）やトランスTransあるいはシスCys脂肪酸という区別が重要だと指摘されている。
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D. Mutch et al., Nutrigenomics and nutrigenetics: the emerging faces of nutrition, FASEB. 19: 1602-1616, 2005 |
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Leila Azadbakht, Beneficial Effects of a Dietary Approaches to Stop Hypertension Eating Plan on Features of the Metabolic Syndrome, Diabetes Care 28:2823-2831, 2005 |
４．４．３．２ 腸内細菌叢とMS
ヨーグルト中の乳酸菌による健康への影響は、昔から研究されてきたが、腸内細菌叢の研究は、菌を培養しないでDNA配列を直接解析する、いわゆるMeta-Genomeの技術により、加速されようとしている(Andersson08)。最近、肥満と腸内細菌叢との関係が示唆されたが（Turnbaugh06）、そうした知見を腸内細菌叢を調節するヨーグルトのような食品を組み合わせることにより、新しいメタボリック症候群改善食品が開発される可能性がある。
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Anders F. Andersson et al, Comparative Analysis of Human Gut Microbiota by Barcoded Pyrosequencing, PLoS One, 3(7): e2836, 2008 |
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Matej Bajzer and Randy J. Seeley, Obesity and gut flora, Nature, 444: 1009-1-10, 2007.
R. E. Ley, P. J.Turnbaugh, S.Klein, & J. I.Gordon, Nature, 444, 1022-1023, 2006.
P. J. Turnbaugh, et al. Nature 444, 1027-1031, 2006. |
４．５ 運動療法 Exercise
肥満に対する運動の効用は、昔からよく知られている。これも問題は適切な方法を選択することと、処方と効果を計量することであるが、ゲノム解読の進歩は、こうした計量への道を開きつつある。米国のNational Institute of Aging（NIA）では、老化防止の一般的な対策としての運動に関するガイドを発表している。
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National Institute of Aging, Exercise: A Guide from the National Institute on Aging, 2008. |
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*Henning Wackerhage and Niall M. Woods, EXERCISE-INDUCED SIGNAL TRANSDUCTION AND GENE REGULATION IN SKELETAL MUSCLE, Journal of Sports Science and Medicine (2002) 1, 103-114
http://www.jssm.org/vol1/n4/1/n4-1pdf.pdf |
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J. A. Houmard, Do the mitochondria of obese individuals respond to exercise training?, J Appl Physiol.2007; 103: 6-7
http://jap.physiology.org/cgi/content/full/103/1/6 |
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*Damien Freyssenet, Energy sensing and regulation of gene expression in skeletal muscle, J Appl Physiol 102: 529-540, 2007. |
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*Pieter de Lange et al., Fuel economy in food-deprived skeletal muscle: signaling pathways and regulatory mechanisms, FASEB J..2007 |
最近、R.Evansらによって運動をまねる薬が開発された。Cell, July, 2008.
４．６ 睡眠 Sleep
睡眠不足と肥満や糖尿病との間に因果関係があると疑われているが、それぞれが原因なのか、結果なのかがしらべられている。しかし、睡眠不足あるいは睡眠障害の改善が、肥満や糖尿病の改善につながる、ということを作業仮説として、治療が試みられている。快適な睡眠は、誰もが欲するものであるから、快眠を誘導する、健康食品やサプリメント、器具などのが開発されることが期待される。
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N. M. Punjabi et al., Sleep-Disordered Breathing, Glucose Intolerance, and Insulin Resistance The Sleep Heart Health Study, 160:521-530, 2004 |
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Helen Pearson, SLEEP IT OFF, Nature 443: 261-263, 2006 |
４．７ 関連疾患の予防対策
骨粗鬆症の予防
National Osteoporosis Foundation http://www.nof.org/prevention/index.htm
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